研究人員研發出肝病的新藥

美國耶魯大學醫學院鄭永齊教授在本次大會上報告了肝病新藥研發的現狀。

肝癌治療過程中很容易產生耐藥,應考慮多靶點、多功能抗肝癌藥物的聯合應用。美國耶魯大學正在開展采用中藥制劑PHY906與卡培他濱聯合治療晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。現代醫學與中醫藥結合治療肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌將是今后發展的一個方向。

拉米夫定和恩曲他濱是早開發的L-脫氧胞苷類似物,具有抗乙肝病毒(HBV)活性而沒有細胞毒和線粒體毒性作用。隨后又證明了腺嘌呤D-核苷類似物阿德福韋和鳥嘌呤D-核苷類似物恩替卡韋為抗HBV新藥。近開發的L-胸腺嘧啶脫氧核苷類似物克立夫定(clevudine,L-FMAU)和替比夫定(telbivudine,L-dT)已進入抗HBV感染治療新藥的后審批階段。

所有這些化合物通過細胞內各自特異酶的磷酸化作用形成三磷酸代謝物,與HBV逆轉錄酶高度特異性地相互作用,抑制HBV病毒復制。HBV逆轉錄酶突變可抵抗上述藥物的作用。

對拉米夫定耐藥的病毒也表現出對恩曲他濱、克立夫定、替比夫定及恩替卡韋等耐藥,但對阿德福韋敏感。臨床上除克立夫定外,其他藥物均觀察到耐藥現象,耐藥發生的頻率與藥物作用的效應、治療時間和劑量有關。上述藥物抑制病毒復制,而對細胞中病毒DNA和RNA合成模板cccDNA無直接作用。藥物需長期應用以減少HBV患者體內的病毒滴度,并可減少或延緩病毒性肝硬化和肝癌的發生。

除了尋找針對HBV逆轉錄酶的化合物外,其他HBV特異性大分子也可作為靶點。近發現,Helioxanthin類似物可高選擇性地抑制病毒RNA、蛋白及DNA的合成,可能成為治療HBV感染的新的備選藥物。

HBV病毒感染合并肝癌及其他腫瘤使抗HBV病毒感染的問題復雜化。理想的抗腫瘤藥物應同時具有抗HBV感染的活性。鄭教授的研究發現,L-脫氧胞苷類似物troxacitabine(L-OddC)具有上述特性,目前正在進行的臨床試驗將重點觀察該藥物對合并HBV感染腫瘤患者的療效。